الأخبار - مراقبة مستويات الرقم الهيدروجيني في عملية التخمير الصيدلاني الحيوي

يؤدي قطب قياس الرقم الهيدروجيني (pH) دورًا حاسمًا في عملية التخمير، حيث يعمل بشكل أساسي على مراقبة وتنظيم حموضة وقلوية مرق التخمير. ومن خلال القياس المستمر لقيمة الرقم الهيدروجيني، يُمكّن القطب من التحكم الدقيق في بيئة التخمير. يتكون قطب قياس الرقم الهيدروجيني النموذجي من قطب استشعار وقطب مرجعي، ويعمل وفقًا لمبدأ معادلة نرنست التي تُنظّم تحويل الطاقة الكيميائية إلى إشارات كهربائية. ويرتبط جهد القطب ارتباطًا مباشرًا بنشاط أيونات الهيدروجين في المحلول. وتُحدَّد قيمة الرقم الهيدروجيني بمقارنة فرق الجهد المُقاس بفرق الجهد في محلول منظم قياسي، مما يسمح بمعايرة دقيقة وموثوقة. ويضمن هذا النهج القياسي استقرار تنظيم الرقم الهيدروجيني طوال عملية التخمير، مما يدعم النشاط الميكروبي أو الخلوي الأمثل ويضمن جودة المنتج.

يتطلب الاستخدام السليم لأقطاب قياس الرقم الهيدروجيني (pH) عدة خطوات تحضيرية، منها تنشيط القطب - الذي يتم عادةً بغمره في ماء مقطر أو محلول منظم pH 4 - لضمان استجابة مثالية ودقة قياس مثالية. لتلبية المتطلبات الصارمة لصناعة التخمير الصيدلاني الحيوي، يجب أن تتميز أقطاب قياس الرقم الهيدروجيني بأوقات استجابة سريعة، ودقة عالية، ومتانة في ظل ظروف تعقيم صارمة، مثل التعقيم بالبخار عالي الحرارة (SIP). تُمكّن هذه الخصائص من تحقيق أداء موثوق في البيئات المعقمة. على سبيل المثال، في إنتاج حمض الجلوتاميك، تُعد المراقبة الدقيقة للرقم الهيدروجيني أمرًا أساسيًا للتحكم في المعايير الرئيسية، مثل درجة الحرارة، والأكسجين المذاب، وسرعة التحريك، والرقم الهيدروجيني نفسه. يؤثر التنظيم الدقيق لهذه المتغيرات بشكل مباشر على كل من إنتاجية وجودة المنتج النهائي. تتميز بعض أقطاب قياس الرقم الهيدروجيني المتقدمة، المزودة بأغشية زجاجية مقاومة للحرارة العالية وأنظمة مرجعية من هلام البوليمر المضغوط مسبقًا، بثبات استثنائي في ظل ظروف درجات الحرارة والضغط القصوى، مما يجعلها مناسبة بشكل خاص لتطبيقات التعقيم بالبخار عالي الحرارة (SIP) في عمليات التخمير البيولوجي والغذائي. علاوة على ذلك، تتيح قدراتها القوية على مقاومة التلوث أداءً ثابتًا في مختلف أنواع مرق التخمير. تقدم شركة شنغهاي بوكو للأجهزة المحدودة خيارات متنوعة لموصلات الأقطاب الكهربائية، مما يعزز راحة المستخدم ومرونة تكامل النظام.

لماذا يعد مراقبة الرقم الهيدروجيني ضروريًا أثناء عملية تخمير المستحضرات الصيدلانية الحيوية؟

في التخمير الدوائي الحيوي، يُعدّ الرصد والتحكم الفوري في درجة الحموضة (pH) أمرًا أساسيًا لنجاح الإنتاج وتعظيم إنتاجية وجودة المنتجات المستهدفة، مثل المضادات الحيوية واللقاحات والأجسام المضادة وحيدة النسيلة والإنزيمات. في جوهره، يُهيئ التحكم في درجة الحموضة بيئة فسيولوجية مثالية للخلايا الميكروبية أو الثديية - التي تعمل بمثابة "مصانع حية" - لنمو وتصنيع المركبات العلاجية، على غرار طريقة المزارعين في ضبط درجة حموضة التربة وفقًا لاحتياجات المحاصيل.

1. الحفاظ على النشاط الخلوي الأمثل
تعتمد عملية التخمير على الخلايا الحية (مثل خلايا CHO) لإنتاج جزيئات حيوية معقدة. الأيض الخلوي حساس للغاية لدرجة الحموضة البيئية. للإنزيمات، التي تُحفّز جميع التفاعلات الكيميائية الحيوية داخل الخلايا، قيمة مثالية ضيقة لدرجة الحموضة؛ أي انحراف عن هذا النطاق قد يُقلل بشكل كبير من نشاطها الإنزيمي أو يُسبب اختلالًا في وظائفها الأيضية. إضافةً إلى ذلك، يعتمد امتصاص العناصر الغذائية عبر غشاء الخلية - مثل الجلوكوز والأحماض الأمينية والأملاح غير العضوية - على درجة الحموضة. قد تُعيق مستويات الحموضة المنخفضة امتصاص العناصر الغذائية، مما يؤدي إلى نمو غير مثالي أو اختلال في التوازن الأيضي. علاوةً على ذلك، قد تُضعف قيم الحموضة العالية سلامة الغشاء، مما يُؤدي إلى تسرب سيتوبلازمي أو انحلال خلوي.

2. تقليل تكوين المنتجات الثانوية ونفايات الركيزة
أثناء التخمير، يُنتج الأيض الخلوي نواتج أيضية حمضية أو قاعدية. على سبيل المثال، تُنتج العديد من الكائنات الدقيقة أحماضًا عضوية (مثل حمض اللاكتيك وحمض الأسيتيك) أثناء استقلاب الجلوكوز، مما يُسبب انخفاضًا في درجة الحموضة. إذا لم يُصحح، فإن انخفاض درجة الحموضة يُعيق نمو الخلايا، وقد يُحوّل التدفق الأيضي نحو مسارات غير إنتاجية، مما يزيد من تراكم النواتج الثانوية. تستهلك هذه النواتج الثانوية موارد قيّمة من الكربون والطاقة، والتي من شأنها أن تدعم تخليق المنتج المستهدف، مما يُقلل من المحصول الإجمالي. يُساعد التحكم الفعال في درجة الحموضة على الحفاظ على مسارات الأيض المطلوبة، ويُحسّن كفاءة العملية.

3. ضمان استقرار المنتج ومنع التدهور
العديد من المنتجات الصيدلانية الحيوية، وخاصةً البروتينات مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة والهرمونات الببتيدية، عرضة للتغيرات الهيكلية الناتجة عن درجة الحموضة. خارج نطاق درجة الحموضة المستقرة، قد تتعرض هذه الجزيئات للتحلل أو التكتل أو التعطيل، مما قد يُشكل رواسب ضارة. إضافةً إلى ذلك، تكون بعض المنتجات عرضة للتحلل المائي الكيميائي أو التحلل الإنزيمي في الظروف الحمضية أو القلوية. يُقلل الحفاظ على درجة حموضة مناسبة من تحلل المنتج أثناء التصنيع، مما يحافظ على فعاليته وسلامته.

4. تحسين كفاءة العملية وضمان الاتساق بين الدفعات
من منظور صناعي، يؤثر ضبط درجة الحموضة (pH) بشكل مباشر على الإنتاجية والجدوى الاقتصادية. تُجرى أبحاث مكثفة لتحديد قيم pH المثالية لمختلف مراحل التخمير - مثل نمو الخلايا مقابل تعبير المنتج - والتي قد تختلف اختلافًا كبيرًا. يتيح الضبط الديناميكي لدرجة الحموضة (pH) تحسينًا خاصًا بكل مرحلة، مما يزيد من تراكم الكتلة الحيوية وعيارات المنتج. علاوة على ذلك، تشترط الهيئات التنظيمية، مثل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، الالتزام الصارم بممارسات التصنيع الجيدة (GMP)، حيث تُعدّ معايير العملية المتسقة إلزامية. يُعرّف pH بأنه معيار حرج للعملية (CPP)، وتضمن مراقبته المستمرة إمكانية إعادة الإنتاج عبر الدفعات، مما يضمن سلامة المنتجات الصيدلانية وفعاليتها وجودتها.

5. بمثابة مؤشر على صحة التخمير
يُوفر اتجاه تغير الرقم الهيدروجيني (pH) رؤى قيّمة حول الحالة الفسيولوجية للمزارع. قد تُشير التغيرات المفاجئة أو غير المتوقعة في الرقم الهيدروجيني إلى تلوث، أو عطل في المستشعر، أو نقص في العناصر الغذائية، أو خلل في التمثيل الغذائي. يُمكّن الكشف المبكر عن اتجاهات الرقم الهيدروجيني (pH) من التدخل الفوري للمشغل، مما يُسهّل استكشاف الأخطاء وإصلاحها، ويمنع فشل الدفعات المُكلفة.

كيف ينبغي اختيار أجهزة استشعار الرقم الهيدروجيني لعملية التخمير في المستحضرات الصيدلانية الحيوية؟

يُعد اختيار مستشعر الرقم الهيدروجيني المناسب لتخمير المستحضرات الصيدلانية الحيوية قرارًا هندسيًا بالغ الأهمية يؤثر على موثوقية العملية، وسلامة البيانات، وجودة المنتج، والامتثال للوائح التنظيمية. ينبغي اتباع منهجية في اختيار المستشعر، مع مراعاة ليس فقط أداء المستشعر، بل أيضًا توافقه مع سير عمل المعالجة الحيوية بأكمله.

1. مقاومة درجات الحرارة العالية والضغط
تستخدم العمليات الصيدلانية الحيوية عادةً التعقيم بالبخار في الموقع (SIP)، عادةً عند درجة حرارة 121 درجة مئوية وضغط يتراوح بين 1 و2 بار لمدة 20-60 دقيقة. لذلك، يجب أن يتحمل أي مستشعر درجة حموضة (pH) التعرض المتكرر لمثل هذه الظروف دون أي عطل. يُفضل أن يكون المستشعر مصممًا لتحمل درجة حرارة لا تقل عن 130 درجة مئوية وضغط يتراوح بين 3 و4 بار لتوفير هامش أمان. يُعدّ الختم المتين ضروريًا لمنع دخول الرطوبة، أو تسرب الإلكتروليت، أو التلف الميكانيكي أثناء الدورة الحرارية.

2. نوع المستشعر ونظام المرجع
وهذا أحد الاعتبارات الفنية الأساسية التي تؤثر على الاستقرار على المدى الطويل، واحتياجات الصيانة، ومقاومة التلوث.
تكوين القطب الكهربي: يتم اعتماد الأقطاب الكهربائية المركبة، التي تدمج عناصر القياس والمرجع في جسم واحد، على نطاق واسع بسبب سهولة التركيب والتعامل.
نظام مرجعي:
• مرجع مملوء بسائل (مثل محلول كلوريد البوتاسيوم): يوفر استجابة سريعة ودقة عالية، ولكنه يتطلب إعادة تعبئة دورية. أثناء عملية SIP، قد يحدث فقدان للإلكتروليت، وتكون الوصلات المسامية (مثل الفريتات الخزفية) عرضة للانسداد بالبروتينات أو الجسيمات، مما يؤدي إلى انجراف وقراءات غير موثوقة.
• هلام البوليمر أو مرجع الحالة الصلبة: يُفضَّل استخدامه بشكل متزايد في المفاعلات الحيوية الحديثة. تُلغي هذه الأنظمة الحاجة إلى تجديد الإلكتروليت، وتُقلِّل الصيانة، وتتميز بوصلات سائلة أوسع (مثل حلقات PTFE) مقاومة للتآكل. كما تُوفِّر ثباتًا فائقًا وعمرًا افتراضيًا أطول في بيئات التخمير المعقدة واللزجة.

3. نطاق القياس والدقة
يجب أن يغطي المستشعر نطاقًا تشغيليًا واسعًا، عادةً ما يتراوح بين 2 و12 درجة حموضة، ليتناسب مع مراحل العملية المختلفة. ونظرًا لحساسية الأنظمة البيولوجية، ينبغي أن تتراوح دقة القياس بين ±0.01 و±0.02 وحدة درجة حموضة، مدعومة بإخراج إشارة عالي الدقة.

4. وقت الاستجابة
يُعرَّف زمن الاستجابة عادةً بـ t90، وهو الوقت اللازم للوصول إلى 90% من القراءة النهائية بعد تغيير تدريجي في الرقم الهيدروجيني. مع أن الأقطاب الكهربائية الهلامية قد تُبدي استجابة أبطأ قليلاً من الأقطاب الكهربائية المملوءة بالسوائل، إلا أنها تُلبي عمومًا المتطلبات الديناميكية لحلقات التحكم في التخمير، التي تعمل على فترات زمنية بالساعة بدلاً من الثواني.

5. التوافق الحيوي
يجب أن تكون جميع المواد الملامسة لوسط الزراعة غير سامة، وغير قابلة للرشح، وخاملة لتجنب الآثار السلبية على حيوية الخلايا أو جودة المنتج. يُنصح باستخدام تركيبات زجاجية متخصصة مصممة لتطبيقات المعالجة الحيوية لضمان المقاومة الكيميائية والتوافق الحيوي.

6. مخرج الإشارة والواجهة
• المخرج التناظري (ملي فولت/درجة حموضة): طريقة تقليدية تعتمد على الإرسال التناظري إلى نظام التحكم. فعّالة من حيث التكلفة، لكنها عرضة للتداخل الكهرومغناطيسي وتوهين الإشارة لمسافات طويلة.
• مخرج رقمي (مثل أجهزة الاستشعار الذكية القائمة على أنظمة MEMS): يُدمج إلكترونيات دقيقة مدمجة لنقل الإشارات الرقمية (مثلاً عبر RS485). يوفر مقاومة ممتازة للضوضاء، ويدعم الاتصالات بعيدة المدى، ويُمكّن من تخزين سجل المعايرة والأرقام التسلسلية وسجلات الاستخدام. يتوافق مع المعايير التنظيمية، مثل معيار FDA 21 CFR الجزء 11 المتعلق بالسجلات والتوقيعات الإلكترونية، مما يجعله أكثر تفضيلاً في بيئات ممارسات التصنيع الجيدة (GMP).

7. واجهة التثبيت والغطاء الواقي
يجب أن يكون المستشعر متوافقًا مع المنفذ المخصص له في المفاعل الحيوي (مثل المشبك الثلاثي، أو الوصلة الصحية). يُنصح باستخدام أكمام أو واقيات واقية لمنع التلف الميكانيكي أثناء المناولة أو التشغيل، ولتسهيل استبداله دون المساس بالتعقيم.